Deux décennies de recherche sur la maladie d’Alzheimer pourraient être fondées sur une fraude délibérée qui a coûté des millions de vies

Le mois dernier, la société pharmaceutique Genentech a fait état des premiers essais cliniques du crenezumab, un médicament ciblant les protéines amyloïdes qui forment des plaques collantes dans le cerveau des patients atteints de la maladie d’Alzheimer.

Le médicament s’est révélé particulièrement efficace sur des modèles animaux, et les résultats des essais étaient attendus avec impatience comme l’un des traitements les plus prometteurs depuis des années. Il n’a pas fonctionné. “Le crenezumab n’a pas ralenti ou empêché le déclin cognitif” chez les personnes ayant une prédisposition à la maladie d’Alzheimer.

L’année dernière, la Food and Drug Administration (FDA) a approuvé de justesse l’utilisation de l’Aduhelm, un nouveau médicament de Biogen dont le prix est si élevé que l’on s’attend à ce qu’il fasse grimper le prix de l’assurance maladie pour tous les Américains, même ceux qui n’auront jamais besoin de ce médicament. Aduhelm est le premier médicament approuvé qui combat l’accumulation de ces “plaques amyloïdes” dans le cerveau. Ce qui rend l’approbation de ce médicament à 56 000 dollars la dose si controversée, c’est que s’il réduit effectivement les plaques, il ne ralentit pas réellement la maladie d’Alzheimer. En fait, les essais cliniques ont été suspendus en 2019 après que le traitement n’ait montré “aucun avantage clinique”. (Ce qui n’a pas empêché Biogen de chercher à faire approuver le médicament ou d’en fixer le prix de façon astronomique).

Au cours des deux dernières décennies, les médicaments contre la maladie d’Alzheimer se sont surtout distingués par un taux d’échec de 99 % dans les essais sur l’homme. Il n’est pas rare que des médicaments efficaces in vitro et sur des modèles animaux se révèlent moins performants lorsqu’ils sont utilisés chez l’homme, mais la maladie d’Alzheimer présente un bilan qui fait passer la moyenne au bâton dans d’autres domaines pour du matériel de Hall of Fame.

Et nous avons maintenant une bonne idée de la raison. En effet, il semble que l’article original qui a fait du modèle de la plaque amyloïde le fondement de la recherche sur la maladie d’Alzheimer au cours des 16 dernières années pourrait non seulement être erroné, mais aussi constituer une fraude délibérée.

Le soupçon que quelque chose ne tournait pas rond dans le modèle qui obtient la quasi-totalité du financement de la recherche sur la maladie d’Alzheimer (1,6 milliard de dollars rien que pour l’année dernière) a commencé par une bataille autour du médicament Simufilam. Le médicament était poussé dans les essais par son fabricant, Cassava Sciences, mais un groupe de scientifiques qui examinait les affirmations du fabricant sur le Simufilam pensait qu’il en exagérait le potentiel. Ils ont donc fait ce que toute personne raisonnable aurait fait : Ils ont acheté des positions de vente à découvert dans les actions de Cassava Sciences, ont déposé une lettre auprès de la FDA demandant une révision avant d’autoriser le médicament à être testé, et ont engagé un enquêteur pour soutenir cette position.

Comme le rapporte Science, c’est cet enquêteur, Matthew Schrag, neuroscientifique et jeune professeur à l’université Vanderbilt, qui a fait basculer tout le jeu pour découvrir que le médicament de Cassava n’était pas seulement inefficace. Il y a de bonnes raisons de penser que, depuis 16 ans, presque tout le monde se trompe sur la cause de la maladie d’Alzheimer. À cause d’une fraude.

En 2006, Nature a publié un article intitulé “Un assemblage spécifique de protéines amyloïdes-β dans le cerveau altère la mémoire”. À partir d’une série d’études sur des souris, l’article concluait que “les déficits de mémoire chez les souris d’âge moyen” étaient dirigés par des accumulations d’une substance soluble appelée “Aβ*56”. Il s’agissait d’une forme spécifique d’un groupe connu sous le nom d’“oligomères toxiques”, longtemps suspectés d’être les précurseurs possibles des plaques amyloïdes. L’article établit ensuite un lien direct entre cette condition et les “déficits cognitifs associés à la maladie d’Alzheimer”, indépendamment des autres conditions affectant le cerveau vieillissant.

L’étude n’est pas sortie de nulle part ; elle semblait seulement confirmer l’une des nombreuses hypothèses sur la maladie d’Alzheimer qui circulaient depuis de nombreuses années. Après tout, le cerveau des patients atteints de la maladie d’Alzheimer contient des plaques qui peuvent parfois altérer sérieusement la structure du cerveau. Ces plaques contiennent des amyloïdes. Il n’est pas exagéré de suggérer que ces amyloïdes sont une cause primaire de la perte de mémoire et de la démence qui y sont associées. Les amyloïdes causent des plaques, les plaques causent des dommages, les dommages causent la maladie d’Alzheimer. CQFD.

L’article de 2006 a été rédigé principalement par le professeur de neuroscience Sylvain Lesné, auquel a été ajouté le nom de la neuroscientifique réputée Karen Ashe, tous deux membres de la solide équipe de recherche en neuroscience de l’université du Minnesota. C’est Ashe qui a produit les souris transgéniques utilisées dans l’étude, qui semblent réellement présenter des symptômes similaires à ceux de la maladie d’Alzheimer et qui ont depuis été utilisées comme modèles animaux privilégiés pour une génération de traitements. Sur son site web, Ashe a qualifié l’Aβ*56 de “première substance jamais identifiée dans les tissus cérébraux dans le cadre de la recherche sur la maladie d’Alzheimer dont on a démontré qu’elle provoquait des troubles de la mémoire”.

Les résultats de l’étude semblaient démontrer le lien entre les amyloïdes et la maladie d’Alzheimer avec une clarté que même le lecteur le plus occasionnel pouvait comprendre, et l’étude est devenue l’un des articles les plus influents, sinon le plus influent, de toute la recherche sur la maladie d’Alzheimer. Non seulement il a été cité des centaines de fois dans d’autres travaux, mais environ 100 des 130 médicaments contre la maladie d’Alzheimer qui font actuellement l’objet d’essais sont directement conçus pour s’attaquer au type d’amyloïdes présentés dans cet article. Ashe et Lesné sont tous deux devenus des vedettes des neurosciences, les chefs de file d’une vague fondée sur leur article de 2006.

Ce qui a intrigué Schrag lorsqu’il est revenu sur ce travail fondateur, ce sont les images. Les images de l’article qui étaient censées montrer la relation entre les problèmes de mémoire et la présence de Aβ*56 semblaient avoir été modifiées. Certaines d’entre elles semblaient avoir été assemblées à partir de plusieurs images. M. Schrag s’est abstenu d’accuser cet article fondateur de “fraude”, mais il a certainement tiré la sonnette d’alarme. Il a fait part de ces préoccupations, discrètement dans un premier temps, dans une lettre envoyée directement aux National Institutes of Health (NIH). Ce n’est que lorsque cette lettre n’a pas suscité de réponse que Schrag a fait part de ses soupçons à d’autres personnes.

Aujourd’hui, Science a terminé son propre examen de six mois, au cours duquel il a consulté des experts en image. Ce qu’ils ont trouvé semble confirmer les soupçons de Schrag.

Ils se sont ralliés à ses conclusions générales, qui mettent en doute des centaines d’images, dont plus de 70 dans les articles de Lesné. Selon Donna Wilcock, spécialiste de la maladie d’Alzheimer à l’université du Kentucky, certaines ressemblent à des exemples “scandaleusement flagrants” de falsification d’images.

Après avoir examiné les images, la biologiste moléculaire Elisabeth Bik a déclaré à propos de l’article : “Les résultats expérimentaux obtenus pourraient ne pas avoir été les résultats souhaités, et ces données pourraient avoir été modifiées pour … mieux correspondre à une hypothèse.”

Si cette fraude s’avère être aussi étendue qu’elle le semble à première vue, les implications vont bien au-delà du simple détournement de dizaines de milliards de dollars de financement et de millions d’heures de recherche au cours des deux dernières décennies. Depuis cette publication de 2006, la présence ou l’absence de cette amyloïde spécifique a souvent été considérée comme un diagnostic de la maladie d’Alzheimer. Cela signifie que les patients qui sont décédés de la maladie d’Alzheimer peuvent avoir été diagnostiqués à tort comme ayant quelque chose d’autre. Ceux dont la démence était due à d’autres causes ont pu être entraînés à tort dans l’ombrelle de la maladie d’Alzheimer. Et tous les types d’études possibles, qu’elles soient aussi exotiques que la luminothérapie ou aussi longues que des nonnes faisant des mots croisés, peuvent avoir eu des résultats mesurés par rapport à un faux critère.

Face à la fraude potentielle mise au jour par Schrag, ce n’est pas comme si le monde avait changé du jour au lendemain.

Quatre mois après que Schrag a fait part de ses préoccupations au NIH, celui-ci a fait volte-face et a accordé à Lesné une subvention de cinq ans pour étudier… la maladie d’Alzheimer. Cette subvention a été accordée par Austin Yang, directeur de programme à l’Institut national sur le vieillissement du NIH. Yang est également l’un des co-auteurs de l’article de 2006.

Science a soigneusement détaillé le travail effectué dans l’analyse des images. D’autres chercheurs, dont un article de 2008 de Harvard, ont noté que l’Aβ*56 est instable et qu’il ne semble y avoir aucun signe de cette substance dans les tissus humains, ce qui rend son ciblage littéralement pire qu’inutile. Cependant, Lesné prétend avoir une méthode pour mesurer l’Aβ*56 et d’autres oligomères dans les cellules cérébrales, qui a servi de base à une série d’articles supplémentaires, tous désormais remis en question.

Il ne semble faire aucun doute que les oligomères peuvent jouer un rôle dans les troubles cognitifs. Cependant, ce rôle n’est peut-être pas aussi direct, ni aussi important, que l’article de 2006 et les articles ultérieurs de Lesné l’ont suggéré. Il est tout à fait possible que l’oligomère spécifique Aβ*56 n’existe même pas en dehors des souris transgéniques de Ashe.

Et il semble très probable que, pendant les 16 dernières années, la plupart des recherches sur la maladie d’Alzheimer et la plupart des nouveaux médicaments en cours d’essai se soient appuyés sur un article qui, au mieux, a modifié les résultats de ses recherches pour les faire paraître plus concluants, et au pire est une fraude pure et simple.

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Source : Daily Kos – Traduit par Anguille sous roche