Un appel urgent à la transparence dans les essais cliniques
Des essais cliniques bien menés sont essentiels pour faire progresser les soins médicaux. La divulgation complète des résultats renforcera la confiance du public dans l’efficacité des nouveaux traitements, améliorera la participation aux essais cliniques et profitera à tous – mais seulement si elle donne une image fidèle des résultats et de leur signification réelle.
En 2022, l’Agence de réglementation des médicaments et des produits de santé (MHRA) a lancé une consultation sur la législation relative aux essais cliniques. La réglementation initiale sur les essais cliniques a été introduite en 2004 principalement pour améliorer la sécurité des patients et garantir que les données obtenues à partir des essais sont à la fois fiables et de bonne qualité. Cependant, ils étaient plutôt lourds, ne faisaient pas vraiment la différence entre les essais universitaires à petite échelle et les essais à grande échelle des grandes sociétés pharmaceutiques et rendaient les choses plus compliquées qu’elles ne devaient l’être ; un changement s’imposait depuis longtemps.
À l’époque de leur introduction, j’ai trouvé frustrant que des réglementations imposées par l’UE soient imposées au Royaume-Uni et que nous n’ayons pas le pouvoir de rédiger notre propre législation qui aurait pu être plus appropriée à notre situation, en permettant peut-être une certaine flexibilité pour les petites études cliniques novatrices, menées par des universitaires, auxquelles j’ai participé.
Une mise à jour de la réglementation a été rédigée par l’UE en 2014. Ce nouveau règlement (règlement 536/2014) était plus pragmatique, simplifiant une partie de la bureaucratie, améliorant la transparence (en incluant une base de données publique et des résumés pour les non-spécialistes) et prévoyant des dispositions pour soutenir les essais universitaires et non commerciaux. Mais, ironie du sort, en raison du retard pris dans la mise en œuvre de ces changements et du départ du Royaume-Uni de l’UE au cours de cette période, ce règlement n’a jamais été inscrit dans la législation britannique. Ce qui aurait dû être un avantage du Brexit s’est transformé en désavantage – j’entends les huées des Remainers !
La consultation de la MHRA semblait être, du moins en partie, une réponse à cela – non pas aux railleries des Remainers, mais au manque de compétitivité du Royaume-Uni en matière de découverte de médicaments. Elle a posé de nombreuses questions relatives à la législation existante et aux changements législatifs proposés. Les changements proposés sont généralement bien accueillis, même si le retard pris pour les introduire dans la législation britannique ne l’est pas. Un commentaire publié ce mois-ci dans Nature Medicine se penche sur un changement qui a été largement soutenu par les personnes qui ont répondu à la consultation, mais qui pourrait s’avérer très controversé et au sujet duquel j’ai quelques inquiétudes.
Le changement introduira l’obligation « d’offrir les résultats des essais aux participants dans un format approprié ou d’expliquer pourquoi cela n’est pas possible ». Comme le soulignent les auteurs du commentaire, le problème réside en partie dans le fait que la meilleure façon de mettre en œuvre cette politique n’est pas claire. Les auteurs proposent un cadre pour déterminer quelles informations doivent être résumées aux participants, comment les résultats doivent être résumés et à quel moment. Par exemple, ils suggèrent que les informations répondent aux quatre questions suivantes : à quelle question l’essai visait-il à répondre ? qu’est-ce que l’essai a trouvé ? quel effet les résultats de l’essai ont-ils eu, le cas échéant, sur la modification du traitement ou de la prévention ? et où les participants peuvent-ils obtenir davantage d’informations ?
Dans l’article, les auteurs font référence au résumé de six pages fourni aux participants à l’essai RECOVERY. Pour ceux qui ne connaissent pas cet essai, il s’agit d’une vaste « évaluation randomisée de la thérapie COVID-19 » menée au Royaume-Uni pour tenter de trouver des traitements efficaces contre le COVID-19. Cependant, nous devons être prudents lorsque nous résumons les résultats de ces études, car les informations omises sont tout aussi révélatrices que les informations fournies, et à moins que toutes les informations ne soient librement accessibles pour examen, les informations fournies peuvent être plus trompeuses que l’absence d’informations du tout.
Si nous prenons le cas de l’hydroxychloroquine utilisée dans l’essai RECOVERY, le résumé indique clairement qu’il n’y avait « aucun bénéfice clinique à utiliser l’hydroxychloroquine chez les patients hospitalisés atteints de COVID-19 ». Les données de l’étude semblent confirmer cette affirmation, mais, bien sûr, le résumé omet de mentionner que l’hydroxychloroquine n’a jamais été censée être efficace chez les patients déjà hospitalisés avec un COVID-19 sévère ; on pensait qu’elle serait probablement utile dans les premiers stades du COVID-19. Si elle avait été administrée plus tôt, en ambulatoire, à une dose raisonnable, les résultats auraient pu être très différents.
Une étude italienne a examiné l’intervention précoce chez environ 400 patients aux premiers stades de la maladie COVID-19 entre novembre 2020 et mars 2021. Les médecins ont pu choisir parmi une gamme de médicaments ceux qui convenaient le mieux à chaque patient. Cela comprenait l’utilisation de l’hydroxychloroquine (200 mg deux fois par jour pendant sept jours) généralement dans les cas où l’ivermectine n’était pas disponible et où l’hydroxychloroquine n’était pas contre-indiquée (c’était le cas d’environ 30 % des patients de l’étude). Les patients participant à l’étude et se trouvant à un stade précoce de la maladie ont rarement (8 % dans la phase 2a) ou très rarement (4,6 % et 1,6 % dans la phase 1 ou la phase 0 respectivement) dû être admis à l’hôpital. Le principal résultat de l’étude concerne la mortalité globale : un seul patient est décédé du COVID-19 (soit une létalité de 0,2 %, alors que les statistiques nationales indiquent une létalité d’environ 3 % pour des patients similaires). L’intervention précoce a donc semblé efficace, mais la nature complexe de l’étude a rendu l’évaluation statistique difficile.
Ce que le résumé ne dit pas non plus, c’est que la dose d’hydroxychloroquine utilisée dans l’essai RECOVERY était beaucoup plus élevée que le traitement standard. Pour le traitement du paludisme, le schéma standard peut être quelque chose comme 800 mg au départ, suivi d’une dose supplémentaire de 400 mg six heures plus tard, puis d’une autre dose de 400 mg 24 heures après la dose initiale et d’une autre dose de 400 mg 48 heures après la dose initiale (soit un total de 2 000 mg sur 3 jours). Dans l’essai RECOVERY, les patients ont reçu 800 mg au départ, puis 800 mg six heures plus tard, suivis d’une nouvelle dose de 400 mg six heures plus tard, puis d’une dose de 400 mg toutes les 12 heures pendant les neuf jours suivants. Les participants ont donc reçu une dose énorme de 2 400 mg au cours des 24 premières heures de traitement. Il est clair que cela va affecter le profil des effets indésirables et avoir un impact sur les résultats des patients. En revanche, dans l’étude italienne, une dose de 200 mg a été administrée deux fois par jour pendant sept jours aux premiers stades de la maladie.
En lisant le résumé de l’essai RECOVERY relatif à l’hydroxychloroquine, on pourrait penser que l’hydroxychloroquine s’est révélée inutile dans le traitement du COVID-19. En fait, le résumé de l’UKRI indique simplement que « l’hydroxychloroquine n’a aucun avantage clinique ». La situation de l’hydroxychloroquine (et de l’ivermectine) était tellement chargée politiquement qu’il était pratiquement impossible de rendre compte des études de manière équitable. Le résumé présenté était très trompeur dans ce cas, et je peux imaginer de nombreux scénarios similaires dans lesquels le résumé ne donnerait pas toute l’information.
Toutefois, il ne s’agit là que d’un problème parmi d’autres. Un autre problème est lié à la manière dont les données sont présentées, car il est facile de montrer une chose alors que les données réelles montrent quelque chose de différent. Pour bien comprendre ces problèmes, je suggère de lire l’article du professeur Norman Fenton sur le paradoxe de Simpson. Dans cet article, il montre clairement comment des résultats peuvent être présentés, de manière très plausible, de façon à montrer qu’un médicament est plus efficace qu’un placebo, même s’il ne l’est pas. De même, si vous voulez voir son analyse détaillée de l’illusion de l’efficacité du vaccin COVID-19 et d’autres données similaires, je vous suggère de consulter le site web du professeur Fenton.
Un autre problème abordé dans le document concerne le moment où les résultats doivent être rendus disponibles. Certains diront « le plus tôt possible », mais je vois des problèmes à cela. Tout d’abord, cela ne permet pas d’étudier pleinement la sécurité et l’efficacité à long terme d’un nouveau traitement. Deuxièmement, il faut parfois de nombreuses années pour comprendre pleinement l’impact d’une étude. Par exemple, si vous étudiez les résultats d’un certain traitement contre le cancer, il vous faudra peut-être attendre 5 à 10 ans (ou plus) pour voir si un médicament est plus efficace qu’un autre (le délai de rechute, par exemple, sera, avec un peu de chance, de plusieurs années plus long, voire inexistant si le médicament est vraiment bon). Par conséquent, la présentation précoce des résultats (ce qui se produit tout le temps dans la littérature publiée pour des raisons évidentes) peut donner une image erronée de l’efficacité réelle du médicament.
La participation du public aux essais cliniques est vraiment importante. Il peut contribuer à informer les scientifiques sur les études qu’ils proposent, fournir des informations auxquelles nous, scientifiques, ne pensons même pas parce que nous sommes pris dans notre propre petite bulle de recherche, et améliorer l’étude de manière significative, améliorant ainsi les résultats pour les patients et renforçant les résultats des essais. Les participants aux essais cliniques devraient avoir le droit de voir les résultats de l’étude, c’est pourquoi je soutiens de tout cœur la proposition faite par la MHRA d’être plus ouverte avec le public en rapportant les résultats des études auxquelles ils ont participé. Toutefois, je voudrais aller plus loin et proposer que toutes les données soient facilement accessibles, avec toutes leurs imperfections, afin que les résultats puissent être correctement analysés et que l’efficacité réelle du médicament étudié soit évaluée de manière indépendante. Après tout, bien que les informations sur le médicament soient confidentielles pour l’entreprise, celle-ci demande au grand public de participer à des études, et le grand public a donc le droit de connaître les résultats de l’étude. Si c’est un pas de trop pour les entreprises pharmaceutiques, je suggérerais alors que les résumés soient rédigés par des scientifiques indépendants ayant un accès total à toutes les données, afin de présenter un résumé juste et impartial. Je ne suis même pas sûr que cela soit encore possible, mais je vis dans l’espoir que nous puissions obtenir une divulgation complète des résultats des études cliniques afin que nous puissions tous savoir si le médicament est vraiment bénéfique, pour qui, dans quel contexte et à quelle dose. Nous aimerions tous donner une tournure positive à nos résultats, mais ce n’est généralement pas dans l’intérêt du public. Comme le soulignent les auteurs du commentaire de Nature Medicine, « la communication des résultats d’un essai doit se faire que les résultats de l’essai soient positifs, non concluants ou négatifs ».
Maggie Cooper est pharmacienne et chercheuse scientifique.
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Source : The Daily Sceptic – Traduit par Anguille sous roche
