La sonogénétique utilise les ondes sonores pour contrôler les cellules cérébrales

Et si vous n’aviez pas besoin de chirurgie pour implanter un stimulateur cardiaque sur un cœur défectueux ? Et si vous pouviez contrôler votre glycémie sans injection d’insuline ou atténuer l’apparition d’une crise sans même appuyer sur un bouton ?

Avec une équipe de scientifiques de mon laboratoire au Salk Institute, nous relevons ces défis en développant une nouvelle technologie appelée sonogénétique, la capacité de contrôler de manière non invasive l’activité des cellules par le son.

De la lumière au son

Je suis un neuroscientifique intéressé à comprendre comment le cerveau détecte les changements environnementaux et y réagit. Les neuroscientifiques sont toujours à la recherche de moyens d’influencer les neurones dans les cerveaux vivants afin que nous puissions analyser les résultats et comprendre à la fois comment ce cerveau fonctionne et comment mieux traiter les troubles du cerveau.

La création de ces changements spécifiques nécessite le développement de nouveaux outils. Au cours des deux dernières décennies, l’outil de prédilection des chercheurs dans mon domaine a été l’optogénétique, une technique qui permet de contrôler les cellules cérébrales des animaux par la lumière. Ce processus consiste à insérer une fibre optique profondément dans le cerveau de l’animal afin d’apporter de la lumière à la région cible.

Lorsque ces cellules nerveuses sont exposées à la lumière bleue, la protéine photosensible est activée, ce qui permet à ces cellules cérébrales de communiquer entre elles et de modifier le comportement de l’animal. Par exemple, les animaux atteints de la maladie de Parkinson peuvent être guéris de leurs tremblements involontaires en éclairant les cellules du cerveau qui ont été spécialement conçues pour les rendre sensibles à la lumière. Mais l’inconvénient évident est que cette procédure dépend de l’implantation chirurgicale d’un câble dans le cerveau.

Mon but était de trouver comment manipuler le cerveau sans utiliser la lumière.

Contrôle du son

J’ai découvert que les ultrasons – des ondes sonores hors de portée de l’audition humaine, qui sont non invasives et sûres – sont un excellent moyen de contrôler les cellules. Puisque le son est une forme d’énergie mécanique, j’ai pensé que si les cellules du cerveau pouvaient être rendues mécaniquement sensibles, nous pourrions les modifier par ultrasons. Cette recherche nous a menés à la découverte du premier détecteur mécanique de protéines d’origine naturelle qui rend les cellules cérébrales sensibles aux ultrasons.

Notre technologie fonctionne en deux étapes. Premièrement, nous introduisons du nouveau matériel génétique dans les cellules cérébrales défectueuses en utilisant un virus comme dispositif d’administration. Ceci fournit les instructions pour que ces cellules fabriquent les protéines sensibles aux ultrasons.

L’étape suivante consiste à émettre des impulsions ultrasonores à partir d’un appareil situé à l’extérieur du corps de l’animal, ciblant les cellules avec les protéines sensibles au son. L’impulsion ultrasonore active les cellules à distance.

Preuve dans les vers

Nous avons été les premiers à montrer comment la sonogénétique peut être utilisée pour activer les neurones dans un ver microscopique appelé Caenorhabditis elegans.

À l’aide de techniques génétiques, nous avons identifié une protéine naturelle appelée TRP-4 – présente dans certains neurones du ver – qui était sensible aux changements de pression des ultrasons. Les ondes de pression acoustique qui se produisent dans la plage des ultrasons sont supérieures au seuil normal de l’audition humaine. Certains animaux, y compris les chauves-souris, les baleines et même les papillons de nuit, peuvent communiquer à ces fréquences ultrasoniques, mais les fréquences utilisées dans nos expériences vont au-delà de ce que même ces animaux peuvent détecter.

Mon équipe et moi avons démontré que les neurones contenant la protéine TRP-4 sont sensibles aux fréquences ultrasonores. Les ondes sonores à ces fréquences ont changé le comportement du ver. Nous avons modifié génétiquement deux des 302 neurones du ver et ajouté le gène TRP-4 que nous savions, grâce à des études antérieures, impliqué dans la mécanosensation.

Nous avons montré comment les impulsions ultrasonores pouvaient faire changer la direction des vers, comme si nous utilisions une télécommande. Ces observations ont prouvé que nous pouvions utiliser les ultrasons comme outil pour étudier les fonctions cérébrales chez les animaux vivants sans rien insérer dans le cerveau.

Les avantages de la sonogénétique

Cette découverte initiale a marqué la naissance d’une nouvelle technique qui permet de comprendre comment les cellules peuvent être excitées par le son. De plus, je crois que nos résultats suggèrent que la sonogénétique peut être appliquée pour manipuler une grande variété de types de cellules et de fonctions cellulaires.

C. elegans a été un bon point de départ pour développer cette technologie car l’animal est relativement simple, avec seulement 302 neurones. De ce nombre, le TRP-4 n’est présent que dans huit neurones. Nous pouvons donc contrôler d’autres neurones en y ajoutant d’abord le TRP-4, puis en dirigeant l’échographie précisément vers ces neurones spécifiques.

Mais les humains, contrairement aux vers, n’ont pas le gène TRP-4. Mon plan est donc d’introduire la protéine sensible au son dans les cellules humaines spécifiques que nous voulons contrôler. L’avantage de cette approche est que l’échographie n’interfère avec aucune autre cellule du corps humain.

On ne sait pas encore si des protéines autres que le TRP-4 sont sensibles aux ultrasons. L’identification de ces protéines, s’il y en a, est un domaine d’étude intense dans mon laboratoire et sur le terrain.

Ce qu’il y a de mieux avec la sonogénétique, c’est qu’elle ne nécessite pas d’implant cérébral. Pour la sonogénétique, nous utilisons des virus artificiels – qui sont incapables de se répliquer – pour fournir du matériel génétique aux cellules du cerveau. Cela permet aux cellules de fabriquer des protéines sensibles au son. Cette méthode a été utilisée pour fournir du matériel génétique au sang humain et aux cellules musculaires cardiaques des porcs.

La sonogénétique, bien qu’elle en soit encore aux tout premiers stades de développement, offre une nouvelle stratégie thérapeutique pour divers troubles liés au mouvement, dont la maladie de Parkinson, l’épilepsie et la dyskinésie. Dans toutes ces maladies, certaines cellules du cerveau cessent de fonctionner et empêchent les mouvements normaux. La sonogénétique pourrait permettre aux médecins d’activer ou de désactiver les cellules du cerveau à un endroit ou à un moment précis et de traiter ces troubles du mouvement sans chirurgie au cerveau.

Pour que cela fonctionne, il faudrait que la région cible du cerveau soit infectée par le virus porteur des gènes de la protéine sensible au son. Cela a été fait chez la souris, mais pas encore chez l’homme. La thérapie génique s’améliore et devient de plus en plus précise, et j’espère que d’autres chercheurs auront trouvé comment le faire d’ici à ce que nous soyons prêts avec notre technologie sonogénétique.

Extension de la sonogénétique

Nous avons reçu un soutien substantiel pour faire progresser cette technologie, alimenter l’étude initiale et mettre sur pied une équipe interdisciplinaire.

Grâce à un financement supplémentaire du programme ElectRx de la Defense Advanced Research Projects Agency (DARPA), nous pouvons nous concentrer sur la recherche de protéines qui peuvent nous aider à “désactiver” les neurones. Nous avons récemment découvert des protéines qui peuvent être manipulées pour activer les neurones (travaux non publiés). C’est essentiel pour l’élaboration d’une stratégie thérapeutique qui peut être utilisée pour traiter des maladies du système nerveux central comme la maladie de Parkinson.

Notre équipe travaille également à l’expansion de la technologie sonogénétique. Nous avons maintenant observé que certaines plantes, comme le Mimosa pudique (Mimosa pudica), sont sensibles aux ultrasons. Tout comme les feuilles de cette plante sont connues pour s’effondrer et se replier vers l’intérieur lorsqu’elles sont touchées ou secouées, l’application d’impulsions d’ultrasons à une branche isolée produit la même réponse. Enfin, nous développons une méthode différente pour tester si les ultrasons peuvent influencer les processus métaboliques tels que la sécrétion d’insuline par les cellules pancréatiques.

La sonogénétique pourrait un jour contourner les médicaments, éliminer le besoin de chirurgies cérébrales invasives et être utile pour des affections allant du syndrome de stress post-traumatique et des troubles du mouvement à la douleur chronique. Le grand potentiel de la sonogénétique réside dans le fait que cette technologie pourrait être appliquée pour contrôler presque n’importe quel type de cellule : d’une cellule productrice d’insuline dans le pancréas au rythme cardiaque.

Nous espérons que la sonogénétique révolutionnera les domaines de la neuroscience et de la médecine.

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Source : The Conversation – Traduit par Anguille sous roche